Caracterizarea moleculara a interactiunii medicament-tinta

In momentul de fata, experimentele celulare presupun masuratori mecanice, asociate tintelor specifice, care permit identificarea componentilor chimici cu functie specifica tintei sau functie modulatoare asociata. Se poate asadar afirma ca analizele celulare vor juca un rol din ce in ce mai important in descoperirea medicamentelor, in special a componentelor pentru validarea si optimizarea tintei, precum si in selectia modulatorilor cu molecule mici si in opimizarea modularii.

In contrast cu testele biochimice ale substantelor chimice pentru modularea activitatii tintelor moleculare, sistemele celulare pot oferi informatii aditionale cu privire la transportul, metabolismul si stabilitatea medicamentelor. Cel mai important aspect este acela ca tintele farmacologice raman in mediul lor natural atunci cand este analizata modularea , astfel ca datele sa aiba o valoare predictiva inalta. (Fig 1.1)

Cu toate acestea, mai trebuie spus ca, pentru a utiliza experimentele celulare, celulele trebuie scoase din mediul lor natural si crescute in culturi. Acest lucru va conduce inevitabil la alterari ale repertoriului genelor si ale expresiei proteice si deci ale fenotipului. Celulele utilizate in astfel de experimente trebuie deci sa fie caracterizate din punctul de vedere al functiilor retelelor intracelulare, raspunsului la stimuli externi - cel putin pentru calea de semnalizare de interes - si comparate cu raspunsul si evenimentele ce au loc la nivelul tesutului sau organului. In multe cazuri, acest lucru nu este pe deplin realizabil inca.

1.1.2. Impactul asupra descoperii medicamentelor
In timpul descoperii si dezvoltarii medicamentelor, multe elemente sunt pierdute datorita efectelor nedorite sau toxicitatii si lipsei eficacitatii dorite. O mare parte din aceste efecte pot fi determinate de interactiunile potentialelor medicamente cu alte tinte decat cele considerate initial ca modulatoare ale unei afectiuni. Sistemele de teste celulare au potentialul de a elucida multitudinea interactiunilor medicamentoase si deci de a contribui la o mai buna intelegere a actiunii si selectarii medicamentelor.

Celula, prin structura si functiile sale, este organizata in cascade metabolice si de transductie a semnalului. Majoritatea acestor cascade sunt complexe si non-lineare [Stephaopoulos, Kelleher, 2001]. In plus, diferitele cascade comunica unele cu altele, formand circuite si domenii intracelulare. Majoritatea bolilor nu pot fi explicate prin afectarea unei singure etape a unei cai, de semnalizare, ci prin multiple alterari care afecteaza retelele intr-o maniera complexa [Hanahan, Weinberg 2000, Somogyi, Greller 2001].

Similar, medicamentele, fie ca interactioneaza specific cu o singura tinta sau cu mai multe molecule, vor perturba cascadele metabolice si de semnalizare, intr-un mod complex. In plus, din moment ce multe tipuri de celule utilizeaza aceleasi molecule pentru semnalizare in contexte diferite, multe tipuri celulare pot fi afectate in grade diferite de acelasi medicament.

Introducerea recenta a evaluarii expresiei genice si proteice pe baza unor sisteme de analiza de mare capacitate, ca si a analizelor metabolitilor [Glassbrook si colab. 2000, Raamsdonk si colab. 2000] permit o mai buna intelegere a gradului si localizarii interferentelor. Experimentele celulare ofera astfel o solutie pentru studierea modularii unei tinte farmacologice in reteaua sa naturala complexa precum si a potentialelor efecte asupra altor retele.